resumo: As mutações no gene do receptor 2C da serotonina desempenham um papel importante na obesidade e nos comportamentos disfuncionais em modelos humanos e animais.
Fonte: Faculdade de Medicina de Baylor
Um estudo colaborativo envolvendo o Baylor College of Medicine, a University of Cambridge e a University of Exeter Medical School descobriu um novo gene associado à obesidade e ao comportamento desadaptativo.
Evidências mostram que mutações raras no gene do receptor 2C da serotonina desempenham um papel no desenvolvimento da obesidade e comportamentos desordenados em modelos humanos e animais.
Os resultados publicados na revista medicina naturalTem implicações diagnósticas e terapêuticas.
“A serotonina é uma substância química produzida no cérebro que atua como um neurotransmissor, o que significa que transmite mensagens de uma parte do cérebro para outra. A serotonina transmite a mensagem ligando-se a células cerebrais que carregam receptores de serotonina. Essas células cerebrais estão envolvidas em uma variedade de de funções, incluindo humor, apetite e alguns comportamentos sociais, entre outros”, disse o coautor Dr. Young Xu, professor de nutrição pediátrica e biologia molecular e celular em Baylor.
No estudo atual, o laboratório de Xu e o laboratório do Dr. Sadaf Farooqi na Universidade de Cambridge colaboraram para estudar o papel de um dos receptores de serotonina, o receptor de serotonina 2C, na regulação do peso e do comportamento.
Ao combinar a experiência individual de cada laboratório – estudos genéticos básicos e animais no laboratório de Xu e genética humana no laboratório de Farooqi – a equipe conseguiu demonstrar que o receptor 2C de serotonina é um importante regulador do peso corporal e de certos comportamentos.
O projeto começou com a descoberta de que algumas crianças gravemente obesas carregam mutações raras ou variantes do gene do receptor 2C da serotonina. Os pesquisadores identificaram 13 tipos diferentes de obesidade associados a 19 indivíduos não relacionados. A caracterização adicional das variantes revelou que 11 delas causam perda da função do receptor.
“Pessoas com variantes de perda de função experimentam hiperalimentação, ou apetite excessivo, e um certo grau de comportamento desadaptativo e labilidade emocional, que se refere a mudanças rápidas e muitas vezes exageradas no humor, incluindo emoções fortes, como rir ou chorar. Irritabilidade incontrolável ou aumentada ou Shaw disse.
Os pesquisadores descobriram que os modelos animais portadores de uma das mutações humanas de perda de função também se tornaram obesos, confirmando a suspeita da equipe de que as mutações de perda de função do gene do receptor 2C da serotonina estão envolvidas na obesidade.
“Esta é uma descoberta importante do ponto de vista diagnóstico”, disse Xu. “Propomos que o gene do receptor de serotonina 2C seja incluído em painéis genéticos de diagnóstico para obesidade grave com início na infância”.
Além disso, a equipe identificou um mecanismo pelo qual essas mutações podem levar à obesidade. “Descobrimos que o receptor 2C da serotonina é necessário para manter a atividade normal de disparo dos neurônios POMC no hipotálamo”, disse Xu. “Quando um receptor tem uma mutação de perda de função, a atividade de disparo dos neurônios POMC é prejudicada e, como resultado, os animais comem demais e se tornam obesos. A atividade normal de disparo desses neurônios é necessária para suprimir o excesso de comida”.
Os pesquisadores também trabalharam com um modelo de camundongo para explorar a relação entre mutações de perda de função e comportamento.
“Confirmamos que a presença da mutação levou à diminuição da comunicação social e aumento da agressividade nos camundongos”, disse Xu. Antes dessas descobertas, havia pouca evidência de que os receptores de serotonina 2C fossem necessários para manter o comportamento normal e prevenir a agressão. Estamos interessados em investigar o mecanismo.”
Em um nível translacional, as descobertas sugerem que os pacientes que desenvolvem obesidade devido a uma mutação de perda de função desse gene podem se beneficiar de compostos que podem contornar déficits no receptor mutante, como setmelanotida, agindo diretamente nas vias a jusante. . Mais estudos precisam ser realizados para testar essa abordagem.
Sobre esta pesquisa em Neuroscience News
autor: assessoria de imprensa
Fonte: Faculdade de Medicina de Baylor
comunicação: Assessoria de Imprensa – Baylor College of Medicine
foto: Créditos da imagem aos pesquisadores
Pesquisa original: acesso livre.
“Variantes humanas de perda de função nos receptores 2C da serotonina associadas à obesidade e comportamento desadaptativoEscrito por Yong Xu et al. medicina natural
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um resumo
Variantes humanas de perda de função nos receptores 2C da serotonina associadas à obesidade e comportamento desadaptativo
Inibidores de recaptação de serotonina e agonistas de receptores são usados para tratar obesidade, ansiedade e depressão.
Aqui examinamos o papel dos receptores 2C da serotonina (5-HT2cr) na regulação do peso e do comportamento.
Usando o sequenciamento do exoma de 2.548 controles obesos e 1.117 não obesos, identificamos 13 variantes raras no gene que codifica 5-HT.2cs (HTR2C) em 19 indivíduos não aparentados (3 homens e 16 mulheres).
Onze variantes causaram perda de função nas células HEK293. Todas as pessoas que carregavam as variantes tinham hiperalimentação e algum grau de comportamento desadaptativo.
Ratos machos com amnésia humana HTR2C a variante desenvolveu obesidade e diminuição do comportamento exploratório social; Camundongos fêmeas heterozigotos para a mesma variante apresentaram déficits semelhantes com gravidade reduzida.
usando 5-HT2cR-agonista lorcaserina, descobrimos que a despolarização dos neurônios proopiomelanocortina supressores do apetite foi diminuída em ratos afetados. Em conclusão, mostramos que 5-HT2cR está envolvido na regulação do apetite humano, peso e comportamento.
Nossos achados sugerem que os agonistas dos receptores de melanocortina podem ser eficazes no tratamento da obesidade grave em indivíduos portadores de HTR2C variantes. Nós sugerimos isso HTR2C Eles devem ser incluídos em painéis genéticos diagnósticos para obesidade grave com início na infância.