resumo: A análise do genoma e do transcriptoma revelou que os modelos de autismo em ratos BTBR aumentaram os níveis de genes retrovirais endógenos. Os modelos BTBR/R de ASD mostraram diferenças na expressão de uma variedade de genes que indicam autorreativação de retrovírus. Camundongos BTBR/R exibem comportamentos do tipo autista sem diminuição das habilidades de aprendizagem.
fonte: Universidade de Kobe
O autismo (transtorno do espectro autista) é um distúrbio do neurodesenvolvimento que permanece amplamente inexplorado, apesar de um número crescente de pacientes.
As razões para esse aumento contínuo de pessoas com autismo incluem mudanças nos critérios de diagnóstico e pais mais velhos se tornando mais comuns.
O autismo está intimamente relacionado a fatores genéticos e pode ser causado por anormalidades na estrutura do DNA, como variação no número de cópias.
Modelos animais, particularmente ratos, são freqüentemente usados em pesquisas para lançar luz sobre a patologia do autismo. Entre esses modelos, o BTBR/J é um modelo de camundongo do início natural do autismo que é comumente usado.
Estudos relataram várias anormalidades em camundongos BTBR/J, incluindo comprometimento do corpo caloso (que conecta os hemisférios esquerdo e direito do cérebro) e sinalização excessiva do sistema imunológico.
No entanto, não é totalmente compreendido por que essa raça em particular exibe anormalidades comportamentais semelhantes ao autismo.
O objetivo do presente estudo foi lançar luz sobre o mecanismo de início desses distúrbios comportamentais semelhantes ao autismo, realizando uma análise comparativa entre BTBR/J e seus subtipos BTBR/R.
resultados da pesquisa
Em primeiro lugar, os pesquisadores realizaram exames de ressonância magnética em camundongos BTBR/J e BTBR/R para investigar as diferenças estruturais em cada região do cérebro.
Os resultados revelaram que havia diferenças entre os camundongos BTBR/J e BTBR/R em 33 regiões, incluindo a amígdala. Uma diferença particularmente notável encontrada é que, embora o corpo caloso do BTBR/J esteja comprometido, os BTBR/R são normais.
Em seguida, o grupo de pesquisa usou o método matrix-CGH para comparar as variações do número de cópias BTBR/R com as de um modelo de camundongo normal (B6). Eles revelaram que camundongos BTBR/R tinham níveis significativamente aumentados de retrovírus endógeno (ERV) em comparação com camundongos B6.
Além disso, testes de qRT-PCR revelaram que esses retrovírus foram reativados em camundongos BTBR/R. Por outro lado, em camundongos B6 não houve alteração na expressão de LINE ERV (classificado na mesma sequência de repetição), indicando que essa ativação viral é específica para BTBR.
Em seguida, os pesquisadores realizaram análise de RNA de célula única nos tecidos de camundongos BTBR fetais (no saco vitelino e organela). Os resultados fornecem evidências para a ativação do ERV em camundongos BTBR, nos quais alterações de expressão são observadas em um conjunto de genes a jusante do ERV.
Finalmente, os pesquisadores investigaram exaustivamente as diferenças entre BTBR/J e BTBR/R no nível comportamental. Camundongos BTBR/R foram menos ansiosos que BTBR/J e mostraram mudanças qualitativas na vocalização ultrassônica, que é medida como um método para avaliar a capacidade comunicativa em camundongos.
Camundongos BTBR/R também mostraram mais comportamentos de autolimpeza e enterraram mais bolinhas de gude no teste de enterramento de bolinhas de gude.
Esses dois testes são projetados para detectar anormalidades comportamentais recorrentes em indivíduos com autismo. A partir dos resultados, ficou evidente que o BTBR/R apresenta comportamentos mais frequentes (ou seja, mais episódicos) do que o BTBR/J.
O teste de interação social de 3 câmaras, que mede o quão próximo um camundongo pode se aproximar de outro camundongo, revelou déficits sociais mais pronunciados em camundongos BTBR/R do que em camundongos BTBR/J.
Além disso, o labirinto de Barnes foi utilizado para a realização do teste de aprendizagem espacial, no qual os camundongos BTBR/J apresentaram capacidade de aprendizagem reduzida em relação aos B6 (camundongos normais). Por outro lado, os camundongos BTBR/R mostraram uma habilidade semelhante ao B6.
No geral, o estudo revelou que a ativação retroviral causa um aumento nas variantes do número de cópias em camundongos BTBR, levando às diferenças de comportamento e estrutura cerebral observadas em camundongos BTBR/J e BTBR/R.
Outros desenvolvimentos
Camundongos BTBR/J são amplamente usados por pesquisadores como modelo de autismo em camundongos. No entanto, os resultados deste estudo destacam o outro benefício da cepa dos camundongos BTBR/R porque eles exibem comportamento semelhante ao autista sem comprometer a capacidade de aprendizado espacial. As descobertas também sugerem que pode ser possível desenvolver novas terapias para o autismo que bloqueiam a ativação do ERV.
Além disso, é necessário classificar os subtipos de autismo de acordo com seu mecanismo de início, o que é um primeiro passo vital para abrir novos caminhos para o tratamento do autismo.
Financiamento:
O estudo foi apoiado por financiamento de organizações, incluindo as seguintes:
Veja também
- Subsídios de Auxílio à Pesquisa Científica (a) da Sociedade Japonesa para a Promoção da Ciência.
- O ‘Programa de Pesquisa Estratégica para Ciências do Cérebro (SRPBS)’ da Agência de Pesquisa e Desenvolvimento Médico do Japão (Distúrbios Mentais e Neurológicos)
- Fundação Científica Takeda
Sobre esta genética e notícias sobre autismo
autor: Truth Townsend
fonte: Universidade de Kobe
comunicação: Truth Townsend – Universidade de Kobe
foto: Imagem creditada ao Neuroscience News. Criado com Tecnologia DALL-E2
Pesquisa original: acesso livre.
“Antigo paradigma com novos insights: os retrovírus endógenos impulsionam a evolução em direção à suscetibilidade ao TEA e sequestram a maquinaria de transcrição durante o desenvolvimentoEscrito por Tohru Takumi e outros. Psiquiatria Molecular
um resumo
Antigo paradigma com novos insights: os retrovírus endógenos impulsionam a evolução em direção à suscetibilidade ao TEA e sequestram a maquinaria de transcrição durante o desenvolvimento
O BTBR t+ITpr3completarStrain/J (BTBR/J) é um dos modelos mais válidos de autismo idiopático, servindo como uma ferramenta genética avançada para dissecar a complexidade do autismo.
Descobrimos que uma cepa irmã com um corpo caloso intacto, BTBR TF/ArtRbrc (BTBR/R), mostrou sintomas centrais autistas mais proeminentes, mas moderada conectividade de ultrassom/memória dependente do hipocampo, que pode imitar o autismo no espectro funcional superior.
Curiosamente, um mecanismo de silenciamento de genes perturbado resulta em hiperatividade de retrovírus endógenos (ERV), um componente genético recessivo da infecção retroviral antiga, que aumenta a formação da variação do número de cópias (CNV) nas duas cepas de BTBR.
Esse recurso torna o BTBR um modelo multisite que ainda está evoluindo para maior sensibilidade do ASD.
Além disso, um ERV ativo, semelhante à infecciosidade do vírus, contorna a resposta integrada ao estresse (ISR) da defesa do hospedeiro e sequestra a maquinaria transcricional durante o desenvolvimento embrionário em cepas BTBR.
Esses achados sugerem papéis duplos para o ERV na patogênese do TEA, levando à evolução de longo prazo do genoma do hospedeiro e gerenciando as vias celulares em resposta à infecção viral, que têm efeitos imediatos no desenvolvimento embrionário.
A expressão de Draxin de tipo selvagem em BTBR/R também torna esta subcadeia um modelo mais preciso para investigar a etiologia subjacente do autismo sem o envolvimento de feixes do prosencéfalo prejudicados como em BTBR/J.